三唑桥连肽整合阿片与NPFF信号通路,实现持久外周镇痛
- 采用两步三唑桥连策略,先基于DN-9的阿片药效团构建桥连肽,再通过嵌合偶联引入NPFF药效团,得到多靶点激动剂。
- 单纯阿片桥连肽表现为μ阿片受体激动剂兼δ阿片受体部分激动剂;嵌合偶联物则同时作用于μ、κ阿片受体及NPFF受体,并在μ受体上呈现G蛋白偏向性信号传导。
- 皮下给药后,两种化合物在急性痛和内脏痛模型中均产生持久的剂量依赖性镇痛效果。
💡 要点
用三唑订书钉锁定DN-9阿片段的生物活性构象,再通过嵌合偶联接上NPFF药效团,这种不靠小分子片段拼接就搞定μ/κ/NPFF多靶点药理学的骨架设计很巧妙。把G蛋白偏向性μ信号叠加在外周限制之上,相当于在一个肽分子里堆了两个独立的副作用/成瘾风险杠杆,挺吸引人,但订书钉肽的SAR容忍度没摸清之前,我不敢说这东西好做。