口服POLQ聚合酶抑制剂联合奥拉帕利使BRCA2缺陷肿瘤消退
- POLQ驱动微同源介导的末端连接,是同源重组缺陷肿瘤中的合成致死靶点。
- 对较弱的生化活性化合物进行优化,得到苯并咪唑/嘌呤类抑制剂;化合物37活性强、选择性好且口服有效。
- 在BRCA2缺陷的DLD-1细胞中显示抗增殖并增强奥拉帕利,对HR正常细胞无作用;与奥拉帕利长期口服联用使异种移植瘤消退。
💡 要点
既能口服、又对HR缺陷背景有选择性的聚合酶结构域抑制剂,正是该靶点此前缺少的。HR正常细胞无效这一对照至关重要,接下来我会关注耐药性,以及与解旋酶结构域策略的对比。