咪唑骨架置换成就选择性口服CDK2抑制剂INCB127443
- 此前报道的吡唑类CDK2抑制剂骨架经计算指导重新设计,以咪唑环取代吡唑核心,旨在提高对CDK1的选择性。
- 新的化学骨架通过多参数同步优化策略进行改进,同时兼顾效力、CDK1/CDK2选择性及理化性质。
- 该研究最终发现了口服可利用的候选化合物INCB127443,兼具良好的CDK1选择性与相对平稳的药代动力学特征,有利于体内持续覆盖靶点。
💡 要点
把吡唑换成咪唑来解决CDK1选择性问题,这是一次原子级精度的赌注——能成功往往说明,在几乎同源的ATP口袋里,选择性靠的是细微的氢键取向差异而非口袋大小差异,这种机制远比后者难以刻意利用。咪唑核心合成上便宜又熟门熟路,而平坦的药代曲线才是实现持续靶点覆盖的真正回报。
Discovery of INCB127443: A Potent and Orally Available Inhibitor of Cyclin-Dependent Kinase 2 ↗