イミダゾール骨格への変換で実現した選択的経口CDK2阻害剤INCB127443
- 計算科学的アプローチにより、以前報告されたピラゾール系CDK2阻害剤の骨格がイミダゾール環へと置き換えられ、CDK1に対する選択性向上が図られた。
- 新たな化学骨格は、効力、CDK1/CDK2選択性、物理化学的特性を同時に最適化する多変量最適化戦略により改良された。
- この取り組みの結果、経口投与可能な候補化合物INCB127443が誕生し、良好なCDK1選択性と、持続的な体内標的カバレッジを可能にする平坦な薬物動態プロファイルを兼ね備えている。
💡 ポイント
ピラゾールをイミダゾールに置き換えてCDK1選択性を解決するのは、原子1個分の賭けだ―うまくいったということは、ほぼ同一のATPポケットの中で選択性を決めているのがサイズの違いではなく、微妙な水素結合ベクトルの差だということで、これは意図的に狙うのが格段に難しいタイプの話だ。イミダゾールは合成的に安く踏み慣れたSAR領域だし、フラットなPKこそ持続的な標的カバレッジを実現する本当のご褒美だ。
Discovery of INCB127443: A Potent and Orally Available Inhibitor of Cyclin-Dependent Kinase 2 ↗