TRI-611:脑穿透性分子胶降解剂剑指ALK驱动肺癌
- TRI-611是一种口服分子胶降解剂,旨在清除驱动部分非小细胞肺癌的ALK融合蛋白。
- 与传统抑制剂封堵ALK活性位点的方式不同,它招募E3连接酶衔接蛋白cereblon结合到ALK上的另一表面,形成复合物并标记该蛋白进行降解。
- 据报道该分子具有高选择性,不影响其他cereblon依赖性靶点及无关激酶,并能降解野生型及对现有激酶抑制剂耐药的ALK融合变异体。
- 一项关键发现是其脑穿透性:TRI-611在颅内肿瘤模型中与皮下肿瘤模型一样引发肿瘤消退,从而应对许多现有ALK靶向疗法难以解决的中枢神经系统转移问题。
- 该降解作用起效迅速且持续时间长,在临床前模型中,TRI-611与现有ALK抑制剂联用可产生更持久的疗效。
💡 要点
TRI-611不依赖常见的IMiD衍生degron,而是招募cereblon结合到ALK上一个非典型的独立表面——这才是真正值得关注的化学问题;如果这个三元复合物界面站得住脚,它就是那些难以'成胶'的激酶的新模板。 能清除对激酶抑制剂耐药的ALK融合变异体是最大的卖点:降解机制不在乎gatekeeper或复合突变对ATP竞争性抑制剂造成的亲和力损失,一个对TKI已经'免疫'的突变体依然可能形成有效的三元复合物。 让CRBN分子胶实现脑内暴露才是更难的化学成就——这类支架通常远超Ro5范围,能在不牺牲三元复合物协同性的前提下获得脑穿透性,说明这是扎实优化的结果,而非运气。 对其他CRBN新底物的选择性,加上与现有ALK抑制剂联用的数据,提示它未来可能是TKI的联用搭档,而不只是TKI失效后的补救方案。
TRI-611, a selective, brain-penetrant molecular glue degrader of ALK ↗