TRI-611:血液脳関門を通過する分子グルー分解剤がALK陽性肺がんに挑む
- TRI-611は、非小細胞肺がんの一部を引き起こすALK融合タンパク質を除去するために設計された、経口投与可能な分子グルー分解剤である。
- 従来の阻害剤のようにALKの活性部位を塞ぐのではなく、E3リガーゼアダプターであるセレブロンをALK上の別の部位に呼び込み、複合体を形成してタンパク質分解の標的とする。
- 本剤は高い選択性を持つと報告されており、他のセレブロン依存性標的や無関係なキナーゼには影響を与えず、野生型および既存のキナーゼ阻害剤に耐性を持つALK融合変異体の両方を分解する。
- 重要な特徴は脳への移行性であり、TRI-611は皮下腫瘍だけでなく頭蓋内腫瘍モデルでも退縮をもたらし、既存のALK標的治療薬の限界であった中枢神経系への転移に対処する。
- 分解作用は速やかかつ持続的であり、既存のALK阻害剤と併用することで前臨床モデルにおいてより持続的な奏効が得られた。
💡 ポイント
TRI-611が通常のIMiD由来デグロンを介さず、ALK上の非正典的な別表面にセレブロンを呼び込んでいる点こそ本当の化学的見どころだ——この三者複合体の界面が本物なら、グルー化しにくいキナーゼへの新しいテンプレートになりうる。 キナーゼ阻害剤耐性のALK融合変異体まで一掃できる点が最大の売りだ。分解機構は、ゲートキーパー変異やコンパウンド変異がATP競合阻害剤の親和性を削る効果を気にしない。TKIにはもう効かない変異体でも、機能的な三者複合体は形成できるということだ。 CRBNグルーで脳内曝露を実現している点は化学的にはより難しい達成で、この手のスキャフォールドは通常Ro5を大きく外れるため、三者複合体の協同性を犠牲にせず脳透過性を得たのは偶然ではなく最適化の成果だろう。 他のCRBNネオ基質に対する選択性と既存ALK阻害剤との併用データを見ると、TKIの後釜としてではなく併用パートナーとして位置づけられる可能性がある。
TRI-611, a selective, brain-penetrant molecular glue degrader of ALK ↗