Direct-to-Biology策略获得不影响其他HSP70亚型的GRP78选择性抑制剂
- 在高度保守的HSP70家族内实现亚型选择性很难,团队针对的是GRP78底物结合域的肽结合口袋。
- 采用无需纯化、直接测试粗反应混合物的Direct-to-Biology流程,锁定了化合物12。
- 它在生化、生物物理和细胞热位移实验中均显示与GRP78结合,对其他HSP70有选择性,调节未折叠蛋白反应信号并选择性杀伤A549细胞。
💡 要点
放弃ATP位点、瞄准底物口袋是获得HSP70选择性的稳妥路线,D2B又让迭代成本很低。细胞系选择性杀伤要谨慎看待,可能源于UPR依赖,也可能是脱靶。CETSA这类正交结合证据令人鼓舞,下一步我想看到结构相近的无活性对照分子。
Development of Isoform-Selective GRP78 Inhibitors from a Direct-to-Biology Strategy ↗