Direct-to-Biologyで見出した、他のHSP70に影響しないGRP78選択的阻害薬
- 高度に保存されたHSP70ファミリー内でのアイソフォーム選択性は難題であり、本研究はGRP78の基質結合ドメインのペプチド結合ポケットを標的にした。
- 精製せず粗反応液をそのまま評価するDirect-to-Biologyの手法で化合物12が見つかった。
- 生化学・物理化学・細胞熱シフト測定でGRP78との結合が確認され、他のHSP70に対して選択的で、小胞体ストレス応答を修飾しA549細胞を選択的に殺傷する。
💡 ポイント
ATP部位ではなく基質ポケットを狙うのはHSP70で選択性を稼ぐ堅実な方法で、D2Bなら改良の反復も安く済む。細胞株選択的な殺傷はUPR依存性なのかオフターゲットなのか分からないので慎重に見たい。CETSAなど直交的な結合データは心強く、次は構造が近い不活性アナログが欲しい。
Development of Isoform-Selective GRP78 Inhibitors from a Direct-to-Biology Strategy ↗