自由能计算评估共价抑制剂与克鲁斯蛋白酶及组织蛋白酶L的结合
- 采用相对结合自由能(FEP型炼金术)计算,比较两种相关半胱氨酸蛋白酶对含弹头共价抑制剂的结合情况。
- 恰加斯病病原体克氏锥虫的关键蛋白酶克鲁斯蛋白酶(cruzain),与其人源同源蛋白组织蛋白酶L(cathepsin L)被并行建模比较。
- 该跨靶点比较旨在区分对寄生虫靶点的选择性结合与对人源蛋白酶的脱靶反应性,为选择性导向的优化提供依据。
💡 要点
FEP用在带反应性弹头的共价抑制剂上,可靠性还是不如对可逆抑制剂那么成熟——共价键的参数化正是这类方法容易惄惄失靖的地方。不过话说回来,cat L交叉反应性才是拖垃cruzain项目的头号杀手,远比效力不足更致命;如果ΔΔG排序能在合成前就筛掉脱靶的类似物,这就是实打实的分流价值——毕竟被忽视疾病领域的经费,经不起做无用功。