自由エネルギー計算でクルザイン・カテプシンLへの共有結合阻害剤結合を評価
- 相対結合自由エネルギー(FEP型アルケミカル)計算を用いて、ウォーヘッドを持つ共有結合性阻害剤の結合を2つの関連するシステインプロテアーゼ間で比較。
- シャーガス病の原因である Trypanosoma cruzi の主要プロテアーゼ、クルザインと、その近縁ホモログであるヒトカテプシンLを並行してモデル化。
- この標的間比較により、寄生虫標的への選択性とヒト酵素へのオフターゲット反応性を区別し、選択性を指向した最適化に役立てる。
💡 ポイント
反応性ワーヘッドへのFEP適用は、可逆的阻害剤に比べればまだ不安定だ——共有結合のパラメータ化こそ、こうした手法が静かに破綶するポイント。とはいえ、cruzainプログラムを何度も潰してきたのは力価不足よりcathepsin Lとの交差反応性であり、合成前にオフターゲット結合体を見分けられるΔΔGランキングは本物のトリアージ価値がある——顧みられない病気研究の予算では、無駄な合成を許す余裕はないのだから。