新型筛选平台发现USP7非抑制性配体,助力DUBTAC稳定CFTR蛋白
- 能结合去泛素化酶(DUB)却不抑制其催化活性的配体极为难找。为解决这一难题,研究人员构建了一种新的珠上邻近驱动功能筛选平台。
- 这类非抑制性DUB配体对构建DUBTAC(去泛素化酶靶向嵌合体)至关重要——这是一类双功能分子,通过招募DUB去除底物蛋白上的泛素标记来使其稳定,机制与基于降解的传统靶向蛋白降解(TPD)相反。
- 这种稀缺性,正是DUBTAC开发迟迟难以推进的关键瓶颈。
- 利用该平台,研究团队发现了一种此前未见报道的USP7非抑制性配体。
- 将该USP7配体与CFTR结合基团偶联后,获得了DUBTAC先导化合物WJ045,其在细胞中有效稳定了CFTR蛋白水平。
- 该结果证明了该平台在发现DUB招募配体和推进靶向蛋白稳定化疗法方面的潜力,并与囊性纤维化相关生物学具有相关性。
💡 要点
非抑制性DUB配体说起来容易做起来难——需要一个占据USP7但不碰触催化口袋的结合物,常规的活性抑制筛选在这里完全用不上。真正有意思的是这套珠上邻近驱动的功能筛选平台本身:比起分子,能否推广到其他DUB靶点才是解决这个瓶颈的关键。DUBTAC这些年一直是降解剂化学的冷门镜像——大家都在追PROTAC,几乎没人手里握着能用的DUB招募配体。WJ045能稳定CFTR是个不错的概念验证,和囊性纤维化生物学挂上了钩,但目前只是单一的细胞稳定化读数——还想看看它在USP家族里的选择性,以及这个平台能否真的再筛出一个不相关的DUB配体。