AI驱动先导化合物优化,发现更有效的HBV衣壳组装调节剂11B-6
- 研究人员以NVR 3-778为代表的磺酰苯甲酰胺(SBA)类HBV衣壳组装调节剂(CAM)为起点,开展了多目标先导化合物优化研究。
- 该研究将AI驱动的计算工作流与迭代合成相结合,同时优化抗病毒活性以及理化性质和类药性/ADME特征。
- 优化最终确定了先导化合物11B-6,据报道其抗HBV活性和类药特性相较于系列中早期类似物均有提升。
- 机制上,11B-6作为衣壳组装调节剂,与HBV核心(衣壳)蛋白结合,干扰核衣壳的正常组装,从而抑制病毒复制。
- 该研究将11B-6定位为磺酰苯甲酰胺类CAM中用于慢性乙型肝炎治疗的后续临床前评价候选化合物。
💡 要点
真正让我眼前一亮的不是效力的提升,而是AI引导的优化被真正嵌入了合成循环,而不是作为化学家接手前的预筛选工具使用。这就是筛选清单和真正的DMTA循环之间的区别。放弃寻找新的衣壳结合骨架、回到SBA/NVR 3-778这一化学型,是务实的选择——结合口袋和组装误导机制在临床上已经过风险验证,所以这次优化是在积累SAR知识,而不是重新支付一次发现阶段的成本。不过,'改善的类药性质'这种说法,在拿到真实的微粒体稳定性、血浆蛋白结合率和hERG数据之前,我不会轻易买账——纸面上效力的提升加上更漂亮的cLogP,并不能保证11B-6能跨过当年很可能拖垮NVR 3-778的耐受性门槛。值得关注,但还谈不上庆祝。