彻底阻断JNK信号可使KRAS G12D耐药的胰腺癌细胞恢复敏感
- 对KRAS G12D抑制产生适应的胰腺癌细胞，通过更彻底地抑制JNK通路可重新恢复敏感性。
- 研究使用针对MAP2K4、MAP2K7或二者的选择性共价抑制剂，探究所需的JNK抑制程度。
- 更强的JNK阻断可关闭在耐药细胞中重新激活KRAS信号的反馈回路。
- 对抑制剂敏感的细胞并无获益，说明这一弱点仅存在于耐药状态。
💡 要点
如果结论站得住，有意思的是其中的逻辑：KRAS G12D抑制剂的耐药经由JNK反馈，所以该打的是重塑通路的节点，而不是再去打KRAS。用共价方式作用于MAP2K4和MAP2K7，是考察抑制需要多深的巧妙办法，不过两个激酶之间的选择性才是真正头疼的SAR问题。不影响敏感细胞这一点令人鼓舞，但目前只是摘要层面的信息。