结构导向的RXFP4激动剂滞留肠道,在小鼠便秘模型中有效
- 研究者依据RXFP4的冷冻电镜结构,设计了四氢异喹啉类激动剂,针对与RXFP3高度同源和需要肠道限制性暴露这两大难点。
- 先导化合物44是强效RXFP4激动剂,对RXFP3选择性高,药代特征明显偏向回肠而非血浆。
- 口服给药在洛哌丁胺诱导的便秘小鼠模型中有效。
💡 要点
在旁系同源物几乎同形的肽类GPCR上放上小分子是最难的部分,用冷冻电镜结构换取对RXFP3的选择性是正确思路。我最先关注的是肠道高于血浆的暴露偏向,局部起效的激动剂可以回避全身性风险。不过这一回肠暴露背后的渗透性、外排和代谢稳定性数据仍需看到。