構造ベース設計のRXFP4アゴニスト、腸管に留まりマウス便秘モデルで有効
- RXFP4のクライオ電顕構造を手がかりに、RXFP3との高い相同性と腸管限局型の曝露という2つの壁を狙ったテトラヒドロイソキノリン系アゴニストを設計した。
- リード化合物44は強力なRXFP4アゴニストで、RXFP3への選択性が高く、血漿より回腸に強く偏る薬物動態を示した。
- ロペラミド誘発便秘マウスモデルで経口投与が有効だった。
💡 ポイント
ペプチド性GPCRで、ほぼ同じ形のパラログがある標的に低分子を載せるのが難所で、クライオ電顕構造でRXFP3選択性を稼ぐのは正攻法だ。まず見たいのは血漿よりも腸管に偏る曝露で、局所作用型なら全身性の副作用を避けられる。ただ、その回腸曝露の裏にある膜透過性、排出輸送体、代謝安定性のデータは確認したい。