从微摩尔到纳摩尔:一款靶向肝细胞癌的首创B3GAT3抑制剂
- B3GAT3(β-1,3-葡糖醛酸转移酶3)在肝细胞癌(HCC)中过表达,并与不良预后相关,是一个此前尚未被靶向的潜在抗癌靶点。
- 研究团队以自主发现的先导化合物TMLB-C16为起点,该化合物具有微摩尔级抑制活性。
- 通过结构导向设计,团队合成了60个基于6-甲氧基喹啉-4-甲酰胺骨架的新型衍生物,并系统开展了构效关系(SAR)研究。
- 经过这一优化过程,团队发现候选化合物TMLB-G9,其活性由微摩尔级大幅提升至纳摩尔级。
- TMLB-G9被报道为首创(first-in-class)B3GAT3抑制剂,为HCC药物开发提供了新的化学起点。
💡 要点
糖基转移酶一直是出了名难成药的一类酶——活性位点浅、暴露在溶剂中,是为了抓住UDP-糖供体和不断延伸的糖链受体而生的,不是给小分子舒舒服服待着的口袋。所以任何能在这个靶点上做到纳摩尔级的抑制剂,都值得多看一眼。用一个骨架、60个类似物就把活性从微摩尔推到纳摩尔,按这个领域的标准算是相当精干高效的SAR campaign了——更像是精准优化了一两个热点,而不是广撒网式的筛选。6-甲氧基喹啉-4-甲酰胺这个平面、易堆叠的骨架,读起来更像是嵌入糖结合裂隙附近的一条沟槽,而不是模拟完整的UDP-GlcA供体。真正让我担心的是B3GAT家族——B3GAT1/2/3共享一个折叠结构,目前还没有选择性数据。肿瘤领域里糖基转移酶的first-in-class抑制剂仍然少见,所以这确实是个真正意义上的新工具,但这个阶段的'first-in-class'说白了也就是还没在真正重要的旁系同源物上测试过。