从艾曲泊帕到DCL1191:口服TFEB抑制剂挑战“不可成药”转录因子
- TFEB是长期被视为“不可成药”的转录因子,研究从兼具TFEB抑制活性和Tpo-R激动活性的艾曲泊帕出发。
- 经构效关系优化得到DCL1191,可结合TFEB并破坏其与DNA的结合,对Tpo-R和MITF活性较低;建模与定点突变支持其结合模式。
- 它抑制TFEB靶基因转录、阻断自噬流,口服生物利用度良好,在自噬过度活化的胶质母细胞瘤细胞中有活性。
💡 要点
从已上市药物的已知脱靶活性切入转录因子很聪明,因为能继承类药性质。真正的考验是MITF/TFE3家族:若对近缘旁系同源物的选择性成立,这就是真正的工具化合物,而不是又一个带自噬标签的细胞毒物。