氨基吡唑先导化合物优化产出高选择性PLK4抑制剂EXEL-1855
- Exelixis研究人员对靶向PLK4(一种对中心粒复制至关重要的激酶)的氨基吡唑先导化合物系列进行优化,最终得到开发候选化合物EXEL-1855。
- 基于结构的SAR研究和选择性谱分析改善了脱靶激酶活性问题,这一问题曾限制早期氨基吡唑类PLK4抑制剂(如centrinone)的开发。
- 在临床前肿瘤模型中,EXEL-1855显示出强效的抗肿瘤活性,支持其被选定为开发候选化合物。
💡 要点
选择性一直是氨基吡唑骨架的老毛病——centrinone对PLK1/2/3、Aurora等激酶的脱靶活性,让它顶多算个好用的化学探针,却当不了候选药物。EXEL-1855能带着干净的激酶组选择性数据走到"开发候选药物"这一步,才是这次真正的亮点,而不是效力数字本身。PLK4的中心体复制机制,相比CDK/Aurora这类已经拥挤不堪的靶点,反倒是一块难得清静的地界。