アミノピラゾール系リード化合物の最適化から選択的PLK4阻害剤EXEL-1855へ
- エクセリキシスの研究者らは、中心小体複製に必須なキナーゼPLK4を標的とするアミノピラゾール系ヒット化合物を最適化し、開発化合物EXEL-1855へと導いた。
- 構造基盤のSAR研究と選択性プロファイリングにより、センチリノンなど従来のアミノピラゾール系PLK4阻害剤で問題となっていたオフターゲットキナーゼへの作用を改善した。
- 前臨床腫瘍モデルにおいてEXEL-1855は強い抗腫瘍活性を示し、開発候補化合物としての選定を支持した。
💡 ポイント
選択性こそ、アミノピラゾール骨格の昔からの弱点だった――センチノンのオフターゲットキナーゼ活性(PLK1/2/3、Aurora)は優れたケミカルプローブには十分でも、薬剤候補としては力不足だった。EXEL-1855をクリーンなキノーム選択性プロファイルとともに「開発候補品」まで持ち込めたこと自体が今回の本当の成果であり、効力の数値そのものではない。PLK4の中心体重複という機序は、CDK/Aurora系で飽和状態の標的群と比べると意外なほど手つかずの領域でもある。