改造α-鹅膏毒肽DHIle残基，获得皮摩尔级曲妥珠单抗–鹅膏毒素ADC
- 研究者围绕α-鹅膏毒肽中被认为对RNA聚合酶II抑制至关重要的4,5-二羟基异亮氨酸(DHIle)残基，系统探索了δ位的化学空间。
- 两个δ位修饰的类似物带有可直接连接接头的位点，无需再借助双环肽上的其他位置进行偶联。
- 二者均被制成曲妥珠单抗偶联物，对靶点表达细胞显示出极强的细胞毒性，支持其作为ADC载荷。
💡 要点
这正是我想多看到的载荷SAR工作。DHIle一直被视为不可动的位点，如今发现δ位既能容忍取代、又可直接作偶联把手，比常见的赖氨酸或Asn偶联路线更干净。接下来我最想看血浆稳定性和旁观者效应——转录抑制型载荷的成败取决于治疗窗。