α-アマニチンのDHIle残基を改変、ピコモル域のトラスツズマブ–アマトキシンADCを実現
- α-アマニチンのRNAポリメラーゼII阻害に重要とされてきた4,5-ジヒドロキシイソロイシン(DHIle)残基について、δ位の化学空間を探索した。
- δ位を修飾した2種の類縁体はリンカーを直接結合できる構造で、二環性ペプチドの他の位置を介さずにコンジュゲートできる。
- 両者からトラスツズマブとのコンジュゲートを作製し、標的発現細胞に対して極めて強い細胞毒性を示したことから、新規ADCペイロードとして有望と報告している。
💡 ポイント
ペイロードのSARとして、こういう仕事がもっと欲しい。DHIleは触れてはいけない部位とされてきたのに、δ位が置換を許容しそのままコンジュゲーションの取っ手にもなるなら、リジンやAsn経由の従来手法より綺麗な結合戦略が組める。次に見たいのは血漿中安定性とバイスタンダー効果。転写停止型ペイロードは治療域で勝負が決まるからだ。