全新化学空间概念“Scope”在三个药物靶点上产出高配体效率先导化合物
- “Scope”是一个介于极简片段库与完全优化的低分子量(LMW)化合物库之间的化学空间概念,规模约为1万至5万个化合物,旨在最大化配体效率与药物化学可操作性。
- 作者提出“Scope环系”(ring-X-ring)作为库设计与后续功能化以获得足够效力的核心组织原则。
- 通过表面等离子共振(SPR)、天然质谱、差示扫描荧光法(DSF)及生化检测评估的万级Scope筛选集,在更高筛选浓度下仍能保持与常规多样性化合物集相当的初筛命中率,同时表现出更优的配体效率,并在反筛选后拥有更高的命中率。
- 针对锥虫CLK1激酶、14-3-3/雌激素受体α分子胶项目以及SARS-CoV-2主蛋白酶的案例研究表明,该化合物集能在不同结合位点上产出多样、易于优化且配体效率高的先导化合物。
💡 要点
"介于片段库和成品化合物库之间"这个定位本身并不新鲜——DEL、FBDD、各家自建库都这么宣传过。Scope真正新鲜的是"ring-X-ring"这种搭建逻辑:不是从单一平面骨架出发,而是强制从两个环系统上引出取代基方向,这样从拿到hit的那一刻起就自带SAR拓展的矢量——这恰恰是传统片段筛选项目通常要后期才补上的东西。 对我来说真正有意义的数字不是初筛命中率,而是"counter-screening之后命中率更高"这一点——意味着少追几周SPR伪信号和聚集体假阳性。 真正的试金石是14-3-3/ERα分子胶案例:PPI/分子胶靶点通常没有深口袋可以撑起配体效率,常规库很难啃得动。如果这套刚性、中等规模的骨架集能种出一个分子胶hit,那才是值得关注的"可迁移性"证据,比Mpro或CLK1上的成功更说明问题。