新たな化学空間概念「Scope」、3つの創薬標的で高リガンド効率のヒット化合物を実現
- 「Scope」は、最小限のフラグメントと完全に最適化された低分子量(LMW)ライブラリの中間に位置する、1万〜5万化合物規模の化学空間概念であり、リガンド効率と医薬化学的な扱いやすさ(トラクタビリティ)を最大化するよう設計されている。
- 著者らは「Scope環系」(ring-X-ring)を、ライブラリ設計と十分な効力を得るための官能基化を導く中核的な構成原理として提唱している。
- SPR、ネイティブ質量分析、DSF、生化学的アッセイで評価された1万化合物規模のScopeスクリーニングセットは、より高い濃度でスクリーニングしても一般的な多様性セットと同等のプライマリーヒット率を維持しつつ、リガンド効率に優れ、カウンタースクリーニング後のヒット率も高い。
- トリパノソーマ由来CLK1キナーゼ、14-3-3/エストロゲン受容体α分子糊(モレキュラーグルー)プロジェクト、SARS-CoV-2主要プロテアーゼを対象とした事例研究により、多様な結合部位にわたって多様で扱いやすくリガンド効率の高いヒットが得られることが示された。
💡 ポイント
「フラグメントとフルライブラリーの中間」というポジショニング自体は目新しくない――DEL、FBDD、各社の自前ライブラリーもみな同じことを謳ってきた。Scopeで本当に新しいのは"ring-X-ring"という組み立て方だ。平面的な単一スキャフォールドではなく、2つの環系からベクトルを出す設計にすることで、ヒット取得の時点からSAR展開の方向性が組み込まれる。これはフラグメント創薬では後付けになりがちな部分。 個人的に気になる数字はヒット率そのものより「カウンタースクリーニング後のヒット率が高い」という点――SPRアーチファクトや凝集体を追いかける無駄な一週間が減るということだ。 本当の試金石は14-3-3/ERαグルー分子の事例。PPI・グルー標的は深いポケットがなくLEを稼ぎにくいため、通常のライブラリーでは苦戦しがち。この剛直で中規模なスキャフォールド群がグルーヒットの種になるなら、それこそ追うべき"移植可能性"の主張であり、MproやCLK1での成功よりも注目に値する。