脑渗透性CD38抑制剂在小鼠体内实现剂量依赖性NAD+升高
- CD38是细胞内NAD+代谢和钙信号转导的核心酶,针对该靶点的调控作为神经和精神疾病的潜在治疗方向已引起越来越多关注。
- 研究团队设计了一类新型三环化合物,通过与辅因子ADPR形成加合物,以非竞争性方式抑制CD38。
- 通过共价连接六元杂芳环核心与咪唑弹头以固定分子的活性构象,该策略提高了化合物对小鼠和人源CD38的生化抑制活性。
- 基于理化性质对核心结构和连接臂进行的迭代优化,提升了小鼠体内游离药物的脑/血浆浓度比。
- 由此获得的先导化合物16在体内实验中显示,经口给药后可剂量依赖性地升高小鼠脑组织和肺组织中的NAD+水平。
💡 要点
靠ADPR加合物实现非竞争性抑制,这个思路挺聪明——不是在拥挤的活性口袋里硬拼,而是抓住产物复合物,理论上能获得干净的动力学,不必和细胞内高浓度的NAD+底物竞争。代价是SAR现在挂在底物周转速率上,普通生化实验的解读会变得麻烦。用共价键把杂芳环核心和咪唑弹头的二面角锁死,这个刚性化手法算靠谱,但要说它能否推广,我得先看看合成路线——给三环骨架接弹头,通常意味着步骤更多、收率更差。这项工作真正的功夫在Kp,uu的反复打磨:通过调整核心和连接基团的理化性质换取脑内暴露量而不牺牲活性,是CNS药化学的经典套路,不算新奇,但执行扎实。考虑到CD38在外周(尤其免疫细胞)广泛表达,若要继续推进,我希望看到外周靶点占位和免疫毒性数据——daratumumab的抗体路线因为始终停留在细胞外,完全绕开了这个问题。
Design and Exploration of a Tricyclic Series of CNS-Penetrant CD38 Small Molecule Inhibitors ↗