脳移行性CD38阻害薬、マウスでNAD+濃度を用量依存的に上昇
- CD38は細胞内のNAD+代謝とカルシウムシグナル伝達を担う中心的な酵素であり、神経・精神疾患の標的としての関心が高まっている。
- 研究チームは、補因子ADPRとの付加体形成を介してCD38を非拮抗的(アンコンペティティブ)に阻害する、新規の三環性化合物シリーズを設計した。
- 6員複素芳香環コアをイミダゾール系ウォーヘッドに共有結合でつなぎ、活性配座を固定することで、マウスおよびヒトCD38に対する生化学的活性が向上した。
- コアおよびリンカー部分の物性を指標とした反復最適化により、マウスにおける非結合型薬物の脳/血漿中濃度比が改善された。
- 得られたリード化合物16は、経口投与後にマウスの脳および肺組織でNAD+濃度を用量依存的に上昇させることがin vivoで示された。
💡 ポイント
ADPR付加物を捕捉する非競合的阻害という発想は上手い。混み合った活性部位で殴り合うのではなく、産物複合体を狙うことで、細胞内の高い基質(NAD+)濃度と競合せずクリーンな速度論が得られるはずだ。ただしSARが基質のターンオーバーに依存するため、単純な生化学アッセイの解釈は難しくなる。ヘテロ芳香環とイミダゾールワーヘッドの二面角を共有結合で固定する手法は堅実な剛直化戦略だが、汎用性を語るにはまず合成ルートを見たい――トリサイクリック骨格にワーヘッドを架橋すると、通常は工程が増え収率が落ちる。本題はKp,uuを地道に詰めた部分で、コアとリンカーの物性を反復調整して脳内移行性を上げつつ効力を落とさない、王道のCNS薬化学であり、地味だが規律ある実行力の勝負だ。CD38は免疫細胞を含め広く発現しているため、この先に進むなら末梢での標的関与や免疫系への影響データを見たい――daratumumabの抗体アプローチは細胞外に留まることでこの問題を丸ごと回避している。
Design and Exploration of a Tricyclic Series of CNS-Penetrant CD38 Small Molecule Inhibitors ↗