新型H-膦酸酯平台助力骨架修饰寡核苷酸的模块化合成
- 寡核苷酸骨架化学迎来新的切入点:一种H-膦酸二酯二核苷酸“积木单元”(blockmer)平台,可通过标准固相合成法构建骨架修饰的寡核苷酸。
- 该方法利用H-膦酸二酯的两性反应性,在无需使用对空气/水分敏感的P(III)试剂或危险试剂的情况下,引入多种磷酸骨架修饰。
- 可实现的骨架修饰范围广泛,从简单的烷基取代到磺酰胺连接的磷酸类似物,超越了传统硫代磷酸酯类化学的范围。
- 由于这些二核苷酸积木单元与现有的固相合成工作流程兼容,可在同一条寡核苷酸序列内灵活组合与定位。
- 该平台旨在支持寡核苷酸药物发现中骨架结构-活性关系(SAR)的系统研究,为快速生成类似物提供了一条可扩展且稳健的路径。
💡 要点
最抓人眼球的一点是,H-膦酸二酯作为P(III)的稳定替代品,可在台面上直接操作——不用再为了装一个新骨架连接就得在惰性气氛下小心伺候对湿气敏感的亚磷酰化试剂。骨架修饰一直是寡核苷酸SAR的老大难瓶颈:糖环或碱基谁都能变,可一旦想跳出硫代磷酸酯/磷酸二酯的范围,往往每个类似物都得单独做一套亚磷酰胺合成。预制的二核苷酸积木单元彻底改变了这一点——先把一小库连接类型做出来,之后就能像普通亚磷酰胺单体一样,在标准固相合成循环里自由搭配、插入到序列的任意位置。对于要跑迭代骨架SAR的团队来说,这就是几周的定制单体弯路和几天出一套类似物之间的差别。真正的问题是,偶联效率和非对映选择性控制能否在整套修饰上都站得住脚,而不只是在展示案例里好看。