Hホスホネート技術により骨格修飾オリゴヌクレオチドのモジュール合成が可能に
- オリゴヌクレオチド骨格化学に新たな切り口が加わった。Hホスホネートジエステルジヌクレオチド「ブロックマー」プラットフォームにより、標準的な固相合成で骨格修飾オリゴヌクレオチドを構築できるようになった。
- この手法はHホスホネートジエステルの両性反応性を利用し、空気・水分に敏感なP(III)試薬や有害な試薬を用いずに多様なリン酸骨格修飾を導入できる。
- 導入可能な骨格修飾は、単純なアルキル置換からスルホンアミド結合型リン酸アナログまで幅広く、従来のホスホロチオエート型化学を超える範囲をカバーする。
- このジヌクレオチドブロックマーは既存の固相合成ワークフローと互換性があるため、単一のオリゴヌクレオチド配列内で柔軟に組み合わせ・配置できる。
- 本プラットフォームは、オリゴヌクレオチド創薬における骨格の構造活性相関(SAR)研究を体系的に進めるために設計されており、迅速なアナログ創出のためのスケーラブルで堅牢な経路を提供する。
💡 ポイント
目を引くのは、H-ホスホネートジエステルがベンチで安定に扱えるP(III)代替体だという点。新規骨格を入れるたびに、水分に弱いホスフィチル化試薬を不活性雰囲気下で神経質に扱う必要がなくなる。骨格修飾はオリゴSARの長年のボトルネックだった――糖や核酸塩基の変換は誰でもできるが、ホスホロチオエート/ホスホロジエステルの外に出ようとすると、アナログごとに専用のホスホロアミダイト合成が必要になりがちだった。あらかじめ作っておいたジヌクレオチドブロックマーはこれを覆す。連結タイプの小さなライブラリを一度作れば、あとは通常のホスホロアミダイトのように固相合成サイクルで混ぜて配列中の任意の位置に配置できる。反復的な骨格SARを回すチームにとって、これは数週間かかるカスタムモノマーの寄り道と、数日でできるアナログセットとの差になる。ただし、この効率とジアステレオマー制御が、目玉の例だけでなく修飾セット全体で本当に維持されるかは確認が必要だろう。