“二合一”PROTAC将cereblon配体并入HDAC8帽基,降解剂更小巧
- 不再用连接子拴接两个配体,而是把cereblon结合基序嵌入HDAC8抑制剂的帽基,让同一结构单元同时结合两种蛋白。
- 与课题组第一代降解剂相比,新分子更小、选择性更好、成药性更佳。
- 在体内也能有效降解HDAC8。
💡 要点
大家多半把PROTAC的庞大体积当作无奈的代价,而把E3配体融入弹头帽基的做法直接针对这一点,也可迁移到其他锌依赖酶。我想追问的是,共用基序是否削弱任一结合,或改变cereblon新底物选择性。如果体内降解与成药性兼得,这类“无连接子”思路值得更多关注。
A 2-in-1 Strategy for the Discovery of Compact HDAC8 Protac Degraders ↗