「2-in-1」設計でセレブロンリガンドをHDAC8キャップ部に統合、分解薬を小型化
- 二つのリガンドをリンカーで繋ぐ代わりに、セレブロン結合モチーフをHDAC8阻害薬のキャップ基に組み込み、一つの構造要素で両タンパク質に結合させた。
- 同グループの第一世代分解薬と比べ、分子量が小さく選択性と薬物様性が向上した。
- in vivoでもHDAC8を強く分解する。
💡 ポイント
PROTACの嵩高さは必要経費として受け入れられがちだが、E3リガンドをウォーヘッドのキャップ部に溶け込ませる発想はそこを正面から突いており、他の亜鉛酵素にも転用できる。気になるのは、共有モチーフがどちらの結合も損なわないか、セレブロンの新規基質選択性に影響しないかだ。in vivoの分解と物性が両立するなら、リンカーレス路線はもっと注目されていい。
A 2-in-1 Strategy for the Discovery of Compact HDAC8 Protac Degraders ↗