2026-09-26 · Covalent genetically-encoded peptide macrocycle libraries (cGELs) — a DEL-adjacent hit-finding platform for covalent ligand discovery · Journal of the American Chemical Society (ACS)

两步法合成拓展共价遗传编码大环肽文库的弹头多样性

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报告了一种构建共价遗传编码大环肽文库(cGELs)的两步合成法:先通过二酮"锚点"连接两个半胱氨酸形成大环,再通过独立的Knorr-吡唑反应安装亲电"弹头"。
将成环(碱性条件)与弹头安装(酸性条件)分开进行,避免了早期一步法化学翻译后修饰产生的位置异构体混合物问题。
这使得可以安全使用更多样、反应性更强的亲电试剂,拓宽了在DEL式筛选中可用于靶蛋白选择的共价化学型范围。

💡 要点

在解析共价DEL/GEL的活性化合物时,位置异构体混杂是最让人心里没底的——你根本分不清信号是真实的还是杂乱亲电试剂混合物带来的假象。将环化步骤与Knorr吡唑弹头安装步骤分开后,终于可以放心筛选超越丙烯酰胺/氯乙酰胺这类常规弹头的、反应性更强的新型亲电试剂,而不必怀疑每个命中化合物的真实身份。

A Two-Step Synthesis of Covalent Genetically Encoded Libraries of Peptide-Derived Macrocycles Enables the Use of Electrophiles with Diverse Reactivity ↗