二段階合成法で共有結合型遺伝子コード化マクロサイクルライブラリーのウォーヘッド多様性を拡大
- 共有結合型の遺伝子コード化マクロサイクルライブラリー(cGELs)を構築する二段階合成法を報告。システイン残基をジケトンリンカーで架橋してマクロサイクルを形成した後、別工程のKnorr-ピラゾール反応で求電子性ウォーヘッドを導入する。
- 環化(塩基性条件)とウォーヘッド導入(酸性条件)を分離することで、従来の一段階翻訳後修飾法で生じていた位置異性体混合物の問題を回避する。
- これにより、より多様で反応性の高い求電子剤を安全に利用できるようになり、DEL型選択スクリーニングにおいてタンパク質標的に対して探索可能な共有結合性ケミオタイプの幅が広がる。
💡 ポイント
共有結合性DELのヒットを解析する際、位置異性体の混在ほど自信を失わせるものはない——シグナルが本物なのか、雑多な求電子剤混合物のアーティファクトなのか判別できなくなる。環化とKnorrピラゾール型ウォーヘッド導入を分離したことで、アクリルアミドやクロロアセトアミドといった定番を超えた、より反応性の高いエキゾチックな求電子剤を、ヒットの同一性を疑うことなくついにスクリーニングできるようになる。