AI引导发现靶向VAV1的分子胶水
- VAV1是一种造血系统特异性信号蛋白,是血液肿瘤和自身免疫疾病领域备受关注的治疗靶点。
- 研究人员通过高通量、无偏的全局蛋白质组学筛选,鉴定出可招募CRBN从而选择性降解VAV1的苯基戊二酰亚胺类降解剂化合物。
- 研究发现VAV1的C端SH3结构域(SH3-2)对三元复合物的形成至关重要,并在该区域发现了一种全新的"RT-loop"降解决定子,不同于其他CRBN分子胶所利用的"G-loop"降解决定子,该发现通过定点突变得到验证。
- 研究采用基于AI的蛋白质结构预测(蛋白质折叠)工作流程对三元复合物进行建模,支持了这一机制。
- 针对预测结构进行的自由能微扰(FEP)计算得出的协同性指标与实验降解效力相关,展示了一种可比传统经验筛选更快地对分子胶类似物进行排序和优化的计算策略。
💡 要点
这次真正的新闻不在分子本身,而在RT-loop降解决定子的发现。自IMiD时代以来,G-loop型CRBN新底物几乎是唯一的打法,所以VAV1的SH3-2结构域中出现一个结构上完全不同的降解决定子,意味着可降解蛋白质组被真正拓宽了,而不只是名单上多了一个靶点。苯基戊二酰亚胺这个化学骨架本身是很成熟的IMiD类CRBN配体化学,没什么新意——真正的创新在于靶点结合的生物学层面,而不是药物化学。VAV1造血系限定表达算是天然自带的组织选择性优势,很多降解剂项目求之不得。至于FEP/AI三元复合物这一套:协同性打分在一个系列里与实测效力相关,确实令人鼓舞,但终究只是一个数据集——在看到它能对盲测的新类似物做前瞻性排序之前,我还不敢把它放在经验性SAR之上。