AIが切り拓くVAV1標的分子接着剤への道
- VAV1は造血系に特異的なシグナル伝達タンパク質であり、血液がんや自己免疫疾患における標的として注目されている。
- 高スループットで非偏向的なグローバルプロテオミクススクリーニングにより、CRBNを動員してVAV1を選択的に分解するフェニルグルタルイミド系分解誘導化合物が同定された。
- VAV1のC末端SH3ドメイン(SH3-2)が三者複合体形成に不可欠であることが判明し、他のCRBNグルーが用いる「Gループ」デグロンとは異なる新規の「RTループ」デグロンがこの領域に発見され、部位特異的変異導入により検証された。
- AIによるタンパク質構造予測(フォールディング)ワークフローを用いて三者複合体をモデル化し、この機構を裏付けた。
- 予測構造に対する自由エネルギー摂動(FEP)計算により算出された協同性指標が実験的な分解能と相関することが示され、従来の経験的スクリーニングよりも迅速に分子接着剤アナログを優先順位付け・最適化する計算的手法が確立された。
💡 ポイント
今回の本当のニュースは化合物そのものではなく、RT-loopデグロンの発見だ。CRBNのG-loop型ネオ基質はIMiD時代からほぼ唯一のプレイブックだったので、VAV1のSH3-2ドメインに存在する構造的に異なるデグロンは、分解可能なプロテオームを本当の意味で拡張するものであり、単にターゲットが一つ増えただけではない。フェニルグルタルイミドの化学自体はIMiD系でありふれたもので、目新しさはない――本当の革新はケミストリーではなくターゲットエンゲージメントの生物学にある。VAV1の造血系限定発現は、多くのデグローダープログラムが喉から手が出るほど欲しい組織選択性を初めから備えている点で魅力的だ。FEP/AIの三者複合体予測については、協同性スコアが1系列で実測ポテンシーと相関したのは有望だが、データセットは一つに過ぎない。盲検アナログを実際にランク付けできるかを見るまでは、経験的なSARより信頼する気にはなれない。