共价小分子RVJB59可稳定两种致癌p53突变体R280K和R273H
- p53是癌症中最常发生功能失活的抑癌蛋白,R280K和R273H等热点突变会破坏其DNA结合结构域的折叠稳定性,因此突变型p53的再激活长期以来被视为难以成药的靶点领域。
- 该研究介绍了小分子RVJB59,属于色氨酸醇衍生的噁唑并异吲哚啉酮类化合物,其设计目标是与突变型p53蛋白发生共价结合,而非仅进行可逆性结合。
- 针对该化合物系列报道的热稳定性(热迁移)实验显示,突变型p53 DNA结合结构域的解链温度升高,提示其折叠构象部分恢复至接近野生型的状态。
- 将共价靶向与热稳定化相结合的策略,支持了通过恢复p53折叠与功能来重新激活其抑癌活性,从而对抗由R280K和R273H突变驱动的肿瘤这一思路。
💡 要点
突变型p53再激活,是每个肿瘤药物化学家都想拿下的靶点类别——p53的大多数突变是破坏折叠的功能缺失型,而非带有明确可成药口袋的功能获得型,所以“修复折叠”比“封堵位点”更对路。RVJB59的思路——对R280K和R273H的DNA结合结构域进行共价结合,并配合实测的热稳定化——从机制上看是正确的方向:锁定一个反应性残基,把折叠平衡推回接近野生型的构象。作为关注共价化学的从业者,我首先想问的是靶向哪个残基、用的是什么弹头、在整个蛋白质组范围内选择性有多干净——单靠热迁移数据回答不了这些问题。值得与靶向R175H的可逆口袋结合型化合物(PC14586/rezatapopt)做个对比;突变位点不同、化学类型不同,但背后的赌注是一样的。这更像是扎实的先导化合物发现阶段的化学生物学工作,离临床还有相当距离。