新型VHL招募型PROTAC降解剂降解突变EGFR，在NSCLC模型中显示疗效
- 研究人员设计了靶向EGFR的VHL招募型PROTAC降解剂，旨在克服非小细胞肺癌（NSCLC）对传统EGFR激酶抑制剂产生的获得性耐药。
- 先导化合物C4和D4对EGFR Del19和L858R耐药突变体实现了强效、选择性且持久的降解。
- C4可诱导细胞周期阻滞和凋亡，表现出亚纳摩尔级别的抗增殖活性，并在HCC827异种移植模型中以低剂量静脉给药、每周两次的减量方案下显著促使肿瘤消退。
- D4具有口服生物利用度并可透过血脑屏障，口服给药后在体内完全抑制了肿瘤生长。
- 这些结果支持以降解而非传统抑制为基础的策略，作为下一代靶向EGFR疗法（包括潜在的中枢神经系统相关应用）的方向。
💡 要点
D4同时跨过口服生物利用度和血脑屏障这两道坎，才是这次的重点所在——VHL招募型EGFR降解剂这套化学本身并不新鲜。大多数VHL降解剂都是800-1000道尔顿的PEG连接“砖块”，体外数据漂亮，做成口服中枢用药基本没戏。这正是这类分子长期卡住的可开发性瓶颈。 C4的表现更像传统的静脉PROTAC：亚纳摩尔级抗增殖活性，低剂量每周两次给药就能让肿瘤消退，治疗窗不错，但这种精简后的给药方案也说明他们还在设法应付催化转化和清除率，而不是彻底解决了问题。 降解而非抑制Del19/L858R，绕开了让奥希替尼耐药的二次突变这条老路。如果体内对野生型EGFR的选择性也站得住脚，这就是NSCLC领域一个真正的下一代化学型，而不只是一次机制验证式的噱头。