VHLリクルート型PROTAC分解剤が変異型EGFRを分解、NSCLCモデルで効果を示す
- 研究チームは、非小細胞肺癌（NSCLC）における従来のEGFRキナーゼ阻害剤への獲得耐性を克服するため、EGFRを標的としたVHLリクルート型PROTAC分解剤を設計した。
- リード化合物C4およびD4は、EGFR Del19およびL858R耐性変異体に対して強力かつ選択的で持続的な分解を達成した。
- C4は細胞周期停止とアポトーシスを誘導し、サブナノモル濃度の抗増殖活性を示し、HCC827異種移植モデルにおいて低用量の静脈内投与かつ週2回への減量投与スケジュールで顕著な腫瘍退縮をもたらした。
- D4は経口バイオアベイラビリティを有し血液脳関門を透過し、経口投与によりin vivoで腫瘍増殖を完全に抑制した。
- これらの知見は、従来の阻害ではなく分解に基づく戦略が、中枢神経系への関連性も視野に入れた次世代EGFR標的治療への道筋となりうることを支持する。
💡 ポイント
D4が経口バイオアベイラビリティと血液脳関門透過性という二つの壁を同時に越えてきたことこそ、今回の本題だ——VHLリクルート型のEGFR分解剤という化学自体は目新しくない。多くのVHLディグレーダーは分子量800～1000のPEGリンカー付きの「レンガ」で、in vitroでは華々しくても経口・CNS薬としては使い物にならない。この開発可能性の壁こそ、このクラスがずっと突き当たってきたものだ。 C4のプロファイルはむしろ従来型の静注PROTACに近い印象で、サブナノモルの抗増殖活性と低用量・週2回投与での腫瘍退縮は良好な治療域を示すが、この投与スケジュールの絞り込みは、触媒的ターンオーバーとクリアランスをまだ完全には制御しきれていないことの裏返しでもある。 Del19/L858Rを阻害ではなく分解する戦略は、オシメルチニブの効果を削ぐ二次変異による耐性を回避できる点が強みだ。in vivoで野生型EGFRに対する選択性も維持されるなら、これは単なるメカニズム実証ではなく、NSCLC向けの本物の次世代ケモタイプと言える。