全原子受体感知深度学习模型推动从头肽结合分子设计
- 研究团队开发了REAPS，一种将受体视为可完全观测的全原子结构背景的几何图神经网络，用于设计肽结合分子序列，区别于仅依赖主链几何结构的传统逆折叠方法。
- 在与广泛使用的逆折叠模型ProteinMPNN的对比评估中，REAPS在线性和大环肽结合分子上均展现出更优的序列恢复能力、结构保真度以及界面层面的生物物理特性。
- 研究团队将REAPS与结构幻觉技术结合，构建了一个无需已知起始骨架的闭环从头设计发现流程。
- 通过该流程产生的候选肽被合成并进行测试，在神经激肽3受体（NK3R）上展现出经实验验证的功能活性。
💡 要点
相比ProteinMPNN的序列恢复率、“结构保真度提升”这类基准测试固然不错，但我真正在意的是：在没有已知起始骨架的情况下，REAPS与结构幻觉结合的闭环设计流程能否产出真正的结合分子——这才是真正的考验，而功能活性得到实验验证的NK3R命中化合物达到了这个门槛。 全原子受体背景理论上应该能捕捉到仅依靠主链的逆折叠所遗漏的侧链堆积和氢键网络，这对于构象预组织至关重要的大环肽设计尤其关键。 在把它用进实际项目之前，我想知道的是那些已合成NK3R肽的真实命中率和结合亲和力，而不仅仅是“功能活性”这种说法。还有，在训练分布之外的类GPCR靶点上性能是否依然保持，还是又是一个只在自家基准集上出彩、换到我的靶点就哑火的工具。值得先在实际靶点上小规模试用，再考虑彻底取代MPNN。