硼酸类ENPP1抑制剂在肿瘤相关pH下仍保持活性
- ENPP1在肿瘤微环境中水解cGAMP,从而削弱STING介导的抗肿瘤免疫。
- 受磷酸酯类抑制剂STF-1084启发,团队设计了以硼酸为锌结合基团的非核苷类抑制剂,得到在不同pH下仍保持强效的化合物36。
- 化合物36在体外增强cGAMP介导的STING激活;在同系CT26肿瘤模型中单药即可抑制肿瘤生长,与奥沙利铂联用有协同作用,且未见毒性。
💡 要点
磷酸/膦酸类ENPP1配体长期受渗透性和暴露量所困,改用硼酸作锌结合基是更干净的路线。针对酸性环境保持活性的设计很聪明,因为那正是这个酶起作用的地方。不过腹腔给药的单药效果一般,我接下来最想知道口服暴露量和硼酸的稳定性。
Development of pH-Resilient Boronic Acid ENPP1 Inhibitors for STING-Mediated Cancer Immunotherapy ↗