ボロン酸型ENPP1阻害薬、腫瘍環境のpH変動下でも活性を維持
- ENPP1は腫瘍微小環境でcGAMPを加水分解し、STING依存の抗腫瘍免疫を弱める。
- リン酸型阻害薬STF-1084を手がかりに、ボロン酸を亜鉛結合基とする非ヌクレオチド系阻害薬を設計し、pH変動に強い化合物36を得た。
- 化合物36は培養系でcGAMP介在のSTING活性化を高め、同系CT26腫瘍モデルでは単剤で腫瘍増殖を抑制し、オキサリプラチンとの併用で相乗効果を示した。毒性は認められなかった。
💡 ポイント
リン酸・ホスホン酸型のENPP1リガンドは膜透過性と曝露に苦しんできたので、ボロン酸の亜鉛結合基への置換は筋の良いルートだ。酵素が働く酸性環境での活性を狙った設計が巧い。ただ腹腔内投与での単剤効果は控えめで、次に知りたいのは経口曝露とボロン酸の安定性だ。
Development of pH-Resilient Boronic Acid ENPP1 Inhibitors for STING-Mediated Cancer Immunotherapy ↗