仅筛选不到0.1%的化合物库即获得QPCT/L抑制剂工具分子BI-3614
- QPCT及定位于高尔基体的QPCTL将N端谷氨酰胺转化为焦谷氨酸,影响Aβ寡聚化、趋化因子稳定性和CD47–SIRPα信号。
- 基于与已知抑制剂活性构象的相似性,仅挑选内部化合物库不到0.1%进行虚拟筛选,即得到新骨架并显著加快了命中发现。
- 对喹唑啉酮(quinazolidinone)系列进行结构导向优化,得到活性优于既往抑制剂的细胞工具化合物BI-3614。
💡 要点
只筛了不到千分之一的化合物库仍能挖出新骨架,说明基于构象相似性的检索效率很高。以往的QPCT抑制剂依赖金属结合基团,所以一个新的细胞活性系列对研究CD47焦谷氨酸化生物学很有帮助。我最先要核查的是QPCT与QPCTL之间的选择性。