“直接生物学”策略开发出选择性GRP78抑制剂
- GRP78(BiP/HSPA5)属于高度保守的HSP70分子伴侣家族,因此开发亚型选择性抑制剂一直颇具挑战。
- 研究团队采用“直接生物学”(D2B)策略——在不进行中间纯化的情况下将化合物合成直接与生物学筛选相连——鉴定出化合物12作为选择性GRP78抑制剂。
- 化合物12结合于GRP78底物结合结构域内的肽结合口袋,并对其他已测试的HSP70亚型表现出选择性。
- 该化合物能强效且选择性地杀伤A549肺癌细胞,而对其他测试的肺癌细胞系影响甚微。
- 细胞热迁移分析(CETSA)证实了其在细胞内与GRP78的结合,并显示化合物12可调节与GRP78相关的未折叠蛋白反应(UPR)应激信号通路。
- 作者将化合物12定位为研究GRP78生物学的化学探针,也是开发靶向GRP78疗法的良好起点。
💡 要点
底物结合结构域,而不是ATPase口袋——难度更高,但要拿选择性这条路是走得通的。HSP70家族的大多数项目都盯着核苷酸位点,结果连带继承了它的交叉反应性问题。能从一个肽结合凹槽里做出GRP78相对其他HSP70亚型的选择性,这是真正的药物化学功力——那类口袋通常又浅又容易乱结合。接下来我想看D2B流程里的SAR轨迹:从粗板命中直接跳到CETSA确认的靶点结合,速度确实快,但在相信来自未纯化反应液的活性数据之前,我想先看到干净的重新合成和剂量-反应曲线。不过作为具有A549选择性杀伤力的探针级起点,化合物12不是又一个盯着ATPase位点的跟风分子,而是一个值得继续优化的合理模板。
Development of Isoform-Selective GRP78 Inhibitors from a Direct-to-Biology Strategy ↗