アリールアルキルエーテル系CD73阻害薬LB10、肺がんモデルで経口活性
- CD73はアデノシン経路の律速酵素で、腫瘍免疫抑制に関わる標的です。
- アリールアルキルエーテル骨格を設計し、LB10が生化学・細胞アッセイの両方で高い活性を示す最有望化合物となりました。
- 酵素動力学と共結晶解析により、競合阻害であることが確認されました。
- 細胞毒性は目立たず薬物動態も良好で、同系Lewis肺がんモデルへの経口投与により、単剤でも併用でも腫瘍増殖を抑えました。
💡 ポイント
経口で使える非ヌクレオチド型のCD73阻害薬という点が肝です。初期の強力な化学型の多くはAMP類似で、膜透過性やクリアランスの問題を抱えていました。競合型を裏づける共結晶構造があるので、エーテルリンカー周りのSARを進める足場としては使いやすそうです。ただ、可溶型と膜結合型酵素への挙動やヒトで意味のあるアデノシン読み出しを見るまでは、期待を抑えておきたいところです。