D3R/MOR比が低いMOR/D3Rデュアルリガンド、マウスで乱用関連シグナルが低下
- MOR部分作動薬TRV734とD3R拮抗型のtrans-シクロプロピルアミン骨格を融合したデュアルリガンドで、より安全なオピオイド鎮痛薬を目指した。
- (R)-LS02-14とTRV734は強い抗侵害作用を示したが、乱用リスクと呼吸抑制のシグナルは同程度だった。
- D3R/MOR比がはるかに低い(R)-LS01-64は鎮痛は穏やかだが、報酬強化・条件づけ効果が弱く、呼吸への影響も小さかった。
💡 ポイント
行動プロファイルを決めるのは単なるD3R結合ではなくD3R/MORのバランスであり、最も安全な化合物は鎮痛も弱かった。これはおなじみのトレードオフで、効力を保ちつつ報酬抑制効果も残せる比率があるかが次の問いになる。