G蛋白質経路に完全偏向したGPR183作動薬TUG-2604、オキシステロール並みの効力
- 拮抗薬NIBR189に由来する仮想スクリーニングヒットを構造活性相関で最適化し、G蛋白質シグナルに完全に偏向したGPR183完全作動薬を得た。
- 主要化合物TUG-2604は、内因性オキシステロール7α,25-OHCと同等の効力・効果を示しつつ、β-アレスチン2を動員しない。
- 単独ではヒト樹状細胞の遊走を誘導せず、オキシステロール誘導の遊走を阻害した。
💡 ポイント
拮抗薬由来のヒットを完全作動薬に変え、しかもG蛋白質側に偏らせるのは容易でなく、遊走の結果はβ-アレスチン側が走化性を担う可能性を示唆する。炎症領域でGPR183を評価するなら、2つのシグナル経路を切り分けるきれいなツールになる。
Development of Potent G Protein Pathway-Biased GPR183 Agonists ↗