動力学的ターゲットガイド合成で高活性なヒドロキサム酸型LasB阻害薬を取得
- 既存の結晶構造を手がかりに、動力学的ターゲットガイド合成で緑膿菌の病原因子エラスターゼLasBの阻害薬を組み上げた。
- 広範なSAR検討により、非常に高活性で、ヒトのオフターゲット群に対する選択性も良好なヒドロキサム酸阻害薬を得た。
- 化合物はLasBによる肺上皮細胞の傷害を抑え、in vivoでの有効性を示し、肺内曝露は生化学的活性を上回った。
💡 ポイント
酵素自身に最適なフラグメントの組み合わせを選ばせる手法は、金属プロテアーゼのポケットを攻める賢い入り口だ。肺内PKが生化学活性を上回るというデータは抗病原性プログラムに欠けがちな点でもある。ヒドロキサム酸は代謝や亜鉛結合の難点を抱えるので、他の金属酵素へのオフターゲット評価がまず気になる。