p300/CBP創薬:二機能性分解薬は従来型阻害薬を超えるのか
- p300/CBPのブロモドメインと触媒(HAT)ドメインを標的とする低分子阻害薬を総覧し、臨床段階の化合物がどう最適化されたかに重点を置いたパースペクティブ。
- 続いて、PROTACを含む二機能性の近接誘導分子へと研究が移っている流れをたどる。
- この大型・多ドメインの転写コアクチベーターに対し、各モダリティが何をもたらすかを比較している。
💡 ポイント
p300/CBPは、分解薬が分子量に見合う価値を持つ場面かどうかを試す好例だ。阻害薬では残ってしまう足場機能こそ、分解薬が取り除ける部分である。HATドメインとブロモドメインの最適化の経緯は、扱いにくいクロマチン標的を抱える人に参考になる。ただp300とCBPはほぼ同一なので、分解薬の項はパラログ選択性の点を割り引いて読みたい。