フルオロ化イソオキサゾリジノン骨格、アポトーシス誘導型の抗増殖リード化合物を創出
- エキソサイクリックなメチリデン基を持つイソオキサゾリジノン骨格にフッ素置換基を導入した、新たな一連のフルオロ化4-メチリデンイソオキサゾリジン-5-オン誘導体が合成された。
- これらのフッ素化アナログはがん細胞株に対して抗増殖活性を示し、細胞死はアポトーシスの誘導によるものと報告されている。
- フッ素化シリーズ全体での構造活性相関比較により、非フッ素化の親化合物と比べて効力および選択性の向上に関連する置換パターンが明らかになった。
💡 ポイント
エキソサイクリックなメチリデンラクトンは典型的なMichael受容体構造だ——フッ素化による効力向上を評価する前に、単なるチオール反応性による細胞毒性が『アポトーシス誘導』として見えているだけではないか疑うべきだ。フッ素化自体は効力・代謝安定性を調整する安価で扱いやすいSARレバーだが、標的未確定の現状では、プルダウンや競合アッセイで結合部位が特定されるまで、これは表現型ヒットの域を出ない。