ノバルティスのLp(a)低下薬ペラカルセン、心血管アウトカム試験で主要評価項目未達成
- ノバルティスのペラカルセンは、リポプロテイン(a)高値と心血管疾患既往を有する8,323人を対象とした第3相心血管アウトカム試験「Lp(a)HORIZON」で主要評価項目を達成できなかった。
- ペラカルセンはIonis Pharmaceuticalsからライセンスを受けたアンチセンスオリゴヌクレオチドで、心血管リスク上昇に関連する脂質・タンパク質粒子Lp(a)の肝臓での産生を抑制するよう設計されている。
- 同薬は治療患者でLp(a)値を大幅に低下させたが、このバイオマーカー低下はプラセボと比較した心血管死・心筋梗塞・脳卒中・緊急血行再建の統計的に有意な減少にはつながらなかった。
- この結果は新興のLp(a)低下薬クラスにとって初めての大きな後期開発段階での挫折であり、異なる作用機序を用いつつ早期段階の試験でより大きなLp(a)低下を示していたアムジェンやイーライリリーの競合プログラムにも疑問を投げかけている。
- ノバルティスとIonisはライセンス・共同研究契約のもとで世界的権利を保有しており、Ionisがペラカルセンを発見し初期開発を進めた後、ノバルティスが第3相試験へと進めた。
💡 ポイント
ペラカルセンは、このクラス初のハードエンドポイント試験結果となったが、Lp(a)を大幅に低下させたにもかかわらず失敗した。ここが厄介な点だ――これはLp(a)因果仮説に対するこれまでで最もクリーンな検証だったが、それを裏付けられなかった。アムジェンのolpasiranやイーライリリーのlepodisiranは初期試験でより大きなLp(a)低下率を示しているが、同じバイオマーカーをより強く下げても、アウトカムベネフィットが保証されるわけではない――両社自身のアウトカム試験にも、実行リスクだけでなく本質的な疑念がのしかかる。ノバルティスにとってペラカルセンはIonisからライセンスした心血管フランチャイズの看板資産だったが、今回の失敗で近い将来のブロックバスター候補という位置づけは失われ、Ionisとの提携の経済条件の評価にも圧力がかかる。最大の教訓は、Lp(a)を追いかけるべきバイオマーカーとしてだけでなく、妥当性が検証された創薬標的として捉え直す必要があるかもしれない、という点だ。
Novartis' experimental cardiovascular drug fails a pivotal study ↗