経口STING阻害薬D4、重症急性膵炎モデルで膵障害を軽減
- SAR展開でD4を見いだした。STINGに直接結合し、オリゴマー化とTBK1/IRF3シグナルを阻害する。
- マクロファージでは貪食能、オートファジー流束、ミトコンドリア機能を回復させ、NLRP3関連のパイロトーシスを抑えた。
- D4は経口曝露が得られ高用量でも忍容性が良好で、セルレイン/LPSモデルで膵障害と酵素値を低下。STINGノックダウンでも同様の保護が見られた。
💡 ポイント
STINGはがん向けのアゴニストを追う例が多く、急性炎症に経口阻害薬という選択は毛色が違う。ノックダウンで表現型が再現されるのは機序面で安心材料だが、STINGのリガンドポケットは種差が大きいことで悪名高い。種間での挙動と、患者で急性期の投与窓が現実的かは確かめたい。
Discovery of Novel STING Inhibitors for the Treatment of Severe Acute Pancreatitis ↗