ドネペジル由来のBuChE/FAAHデュアル阻害薬をアルツハイマー病向けに設計
- ドネペジルを基にした誘導体を設計・合成し、ヒトブチリルコリンエステラーゼとFAAHの二重阻害薬として評価した。
- リード化合物G15は両酵素をバランスよく阻害し、活性はサブマイクロモルからマイクロモル域だった。
- セリン加水分解酵素阻害薬で問題になりやすいカルボキシルエステラーゼCES1/2に対しても一定の選択性を示した。
💡 ポイント
二重標的ハイブリッドで両酵素にバランスよく効かせるのは難しく、G15は有用な出発点になる。ただしカルボキシルエステラーゼへの選択性は控えめで、多標的という狙いを信じるにはin vivoの曝露データが欲しい。